Doug (Jack Black) y Griff (Paul Rudd) han sido mejores amigos desde que eran niños, y siempre soñaron con rehacer su película favorita de todos los tiempos: el “clásico” cinematográfico Anaconda. Cuando una crisis de la mediana edad los empuja a finalmente intentarlo, se adentran en lo profundo del Amazonas para comenzar a filmar. Pero las cosas se ponen serias cuando aparece una anaconda gigante de verdad, convirtiendo su caóticamente cómico set de rodaje en una situación mortal. ¿La película que mueren por hacer? Podría terminar matándolos…